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Numéro
Perspectives Psy
Volume 56, Numéro 4, octobre-décembre 2017
Page(s) 320 - 328
Section Histoire et actualité des troubles autistiques : diversité des approches (2e partie)
DOI https://doi.org/10.1051/ppsy/2017564320
Publié en ligne 18 mai 2018

© GEPPSS 2017

Introduction : importance des facteurs génétiques dans les Troubles du Spectre Autistique

Les études épidémiologiques rapportent une prévalence de 1 % de Trouble du Spectre Autistique (TSA) dans la population générale (Fombonne, 2003) avec une atteinte préférentielle des garçons (sexe ratio de 4/1 et de 6/1 pour l’Autisme de haut niveau, c’est-à-dire sans déficience intellectuelle). Cette prévalence a apparemment fortement augmenté ces dernières années alors qu’une distinction claire est faite entre les symptômes qui rentrent dans le cadre des TSA et ceux qui relèvent de la déficience intellectuelle, associée aux TSA dans 2/3 des cas avant les années 2000 et dans 1/3 cas actuellement (Elsabbagh et al., 2012). Dans l’approche diagnostique des TSA, le niveau de fonctionnement intellectuel peut être source d’un biais important. En effet, la déficience intellectuelle (DI), souvent observée dans les syndromes génétiques associés à l’autisme, peut elle-même entraîner un phénotype associant troubles de la communication (verbale et non verbale) et socialisation, intérêts restreints et stéréotypies qui sont autant de critères positifs pour un diagnostic de TSA.

Des critères diagnostiques moins restrictifs, l’augmentation de l’âge parental, des facteurs environnementaux tels que la prise de certains traitements durant la grossesse ou les conséquences de la pollution pourraient être des facteurs explicatifs de l’augmentation du nombre de personnes atteintes (Sealey et al., 2016).

La génétique de l’autisme a longtemps été limitée à une approche relevant purement de la recherche et peu de cliniciens en percevaient l’intérêt concret pour leurs patients. En effet, la plupart des données portaient sur de vastes cohortes et ne mettaient en évidence qu’un facteur de risque statistique, peu interprétable pour un enfant donné. L’arrivée des nouvelles techniques moléculaires a révolutionné la génétique de l’autisme et cette approche fait aujourd’hui partie de la pratique clinique courante. En effet, il est désormais possible de poser un diagnostic étiologique et de proposer dans de nombreux cas un conseil génétique singulier pour une famille.

Les études de familles, de jumeaux et d’adoption ont fourni de très nombreuses données concernant l’épidémiologie génétique des TSA qui pourraient être considérés comme l’une des pathologies neurodéveloppementales les plus influencées par des facteurs génétiques (Demily et al., 2016).

Le risque de présenter la maladie pour un apparenté du premier degré est 5 fois supérieur à celui de la population générale (Ozonoff et al., 2011). Le risque est également majoré en cas de consanguinité, ce qui est un argument en faveur de formes autosomiques récessives de la pathologie. Le taux de concordance pour la maladie atteint 80-90 % chez les jumeaux monozygotes mais est de 20 % chez les jumeaux dizygotes (Hallmayer et al., 2011). Il est intéressant de constater que la concordance entre les jumeaux monozygotes n’est pas de 100 % (il est également observé le même phénomène dans la schizophrénie). Le phénotype « autisme » résulte donc probablement d’un système d’expression complexe incluant des facteurs génétiques, épigénétiques, environnementaux et/ou stochastiques (c’est-à-dire résultant de combinaisons aléatoires).

Les TSA pourrait ainsi correspondre dans certains cas à une maladie à hérédité complexe. Ce modèle correspond à celui d’autres pathologies comme le diabète ou l’hypertension. C’est-à-dire qu’un même gène de susceptibilité peut avoir des effets multiples (pléiotropie) et certaines interactions géniques peuvent être additives (chaque gène intervient dans la maladie), ou au contraire épistatiques (un gène n’intervient dans l’expression de la maladie qu’à la condition qu’un autre gène soit déjà intervenu au préalable). Les mutations présumées causales de la maladie sont donc très variables : en taille, en fréquence et en manifestations phénotypiques. Ces mutations ont un caractère de novo, c’est-à-dire qu’elles résultent d’anomalies durant la gamétogénèse et ne sont pas héritées des parents.

La Haute Autorité de Santé en 2010 a préconisé un bilan systématique à visée étiologique des enfants porteurs d’un TSA. Ce bilan implique une collaboration entre pédopsychiatres, neuropédiatres et généticiens. La consultation en pédopsychiatrie permet de confirmer le diagnostic de TSA à partir de sources d’observation différentes (entretien parental, observation directe de l’enfant dans une situation de jeux, évaluation psychiatrique) et de réaliser des tests psychologiques afin d’évaluer, chaque fois que possible, le niveau de fonctionnement intellectuel de l’enfant (la sévérité d’une déficience intellectuelle participe à orienter la recherche d’une maladie génétique associée). Il est nécessaire de compléter systématiquement cette consultation en pédopsychiatrie par des consultations en neuropédiatrie et génétique clinique pour rechercher, dans le cadre d’une stratégie hiérarchique diagnostique, des maladies génétiques associées aux troubles autistiques (voir Robert et al., 2017, pour une stratégie diagnostique réactualisée en fonction de l’évolution des connaissances et des méthodes génétiques). Des examens de première ligne peuvent être prescrits, donc la rentabilité diagnostique est d’environ 20 %. Les examens de seconde et de troisième ligne ne sont pas encore prescrits en pratique clinique courante, nous les détaillerons plus loin.

Recherche des anomalies de l’X et de CNV (Copy Number Variations) par le caryotype moléculaire à haute résolution (CGH-Array)

Recherche des anomalies liées à l’X

En raison de la prédominance masculine des TSA, le chromosome X a très tôt fait l’objet d’attentions particulières dans la démarche diagnostique.

Le syndrome de l’X fragile (causé par l’expansion de la répétition CGG en amont du gène FMR1 – Fragile Mental X retardation 1 – et en aval de son promoteur sur le chromosome X, la prémutation étant héritée de la mère) et le syndrome de Rett ont été les premières affections monogéniques associées aux TSA.

Le syndrome de Rett (prévalence de 1/10 000), se caractérise de manière quasi pathognomonique par la disparition (entre 6 et 30 mois) de mouvements coordonnés de la main avec stéréotypies (battements, claquements, torsion, tapotements, automatisme des mains à la bouche…). Les troubles de la communication et le retrait social apparaissent dans la petite enfance avec une altération importante du langage mais des phénotypes plus atténués ont été décrits. Ce syndrome atteint préférentiellement les femmes puisque les formes masculines sont le plus souvent très sévères avec un polyhandicap qui aboutit souvent au décès précoce de l’enfant. Des mutations du gène MECP2 (methyl-CpG binding protein 2 – situé sur le bras long du chromosome X) sont impliqués dans la survenue du syndrome mais aussi de certaines formes de déficience intellectuelle, d’encéphalopathies ou de syndrome d’Angelman atypique (Liyanage et Rastegar, 2014).

À noter, des études ont également porté sur l’association entre le chromosome Y et les TSA. En effet, des TSA ont été diagnostiqués chez des garçons 47,XYY ainsi que 48,XXYY et 49,XYYYY (Demily et al., 2017).

Recherche des variations du nombre de copies

Les formes syndromiques de TSA peuvent aussi être liées à la présence d’une variation du nombre de copies de l’ADN (CNV pour Copy Number Variation) pénétrant, et/ou au dysfonctionnement d’un gène donné. Les CNV sont des remaniements génétiques rares (moins de 1 %), qui correspondent à des délétions ou des duplications de taille variable, le plus souvent non visibles sur un caryotype standard. Ces variations intéressent un nombre variable de gènes en fonction de leur taille. La forte homologie de séquence des répétitions segmentaires peut en effet provoquer des recombinaisons homologues non alléliques à l’origine de délétions et de duplications récurrentes.

La CGH-Array (également appelée caryotype moléculaire à haute résolution ou analyse chromosomique sur puce à ADN ou encore hybridation génomique comparative) qui permet l’étude des CNV (dont la taille peut être très petite en fonction de la résolution de la puce) a constitué un premier pas vers une mise en évidence plus fine des mécanismes génétiques responsables des TSA et correspond à une étape standard de recherche diagnostique. Les stratégies d’étude des CNV ont révélé qu’une large délétion ou duplication rare mais très pénétrante pouvait entrainer un autisme syndromique dans 25-30 % des cas, ce taux correspond donc à la rentabilité diagnostique de l’approche standard. La présentation clinique est alors souvent atypique dite « syndromique », associé à des éléments dysmorphologiques et/ou une déficience intellectuelle. En France, le réseau AChro-Puce permet de fédérer chaque plateau technique avec CGHArray, d’avoir accès à la bibliographie concernant les puces à ADN et à diverses ressources et documents utiles (http://www.renapa.univmontp1.fr).

Àtitre d’exemple, la microdélétion 22q11.2 est le syndrome microdélétionnel le plus fréquent dans la population générale : 1/4 000 naissances (Devriendt et al., 1998). Il s’agit d’une affection polymalformative associant de manière variable : une cardiopathie congénitale du type conotroncale, une dysmorphie faciale, des troubles cognitifs hétérogènes allant parfois jusqu’à la déficience intellectuelle, une hypoplasie du thymus et des parathyroïdes, une fente palatine ou une insuffisance vélaire. La microdélétion 22q11.2 est associée dans 11 % des cas aux TSA (Richards et al., 2015).

D’autres microremaniements sont associés aux TSA, comme le syndrome de Williams (12 % de TSA), le syndrome de Smith Magenis (15 %), le syndrome de Prader Willi et le syndrome d’Angelman (qui sont des anomalies de l’empreinte génomique parentale), la délétion 15q13.3, la délétion 22q13 (région chromosomique qui contient le gène SHANK3), la microduplication 2q23.1 ou la microdélétion 5q14.3. Cette liste n’est bien sûr pas exhaustive et la généralisation du caryotype moléculaire dans le bilan standard de l’autisme permet de découvrir de très nombreux remaniements impliqués dans l’étiologie des TSA.

Cependant, en l’absence de points d’appels pédiatriques ou cognitifs, cet examen est le plus souvent normal.

Approche avancée : panels de reséquençage ciblés et exome

Les panels de reséquençage

Lorsque la CGH-Array ne révèle pas de CNV pathogène, il est possible de pousser plus loin les investigations en proposant la recherche de formes monogéniques de TSA. Cependant, toutes les plateformes de diagnostic génétique ne disposent pas de ces outils à l’heure actuelle. L’approche par les puces de reséquençage ciblées sur des gènes candidats, notamment la CGH-Array, permet plus largement de contourner certaines difficultés posées par les recherches globales sur le génome (« accidental findings », « VOUS » : Variant of Unknown Significance, etc.). Cette approche permet également d’envisager une corrélation génotype/ phénotype beaucoup plus fine, notamment grâce à la collaboration entre pédopsychiatres, neuropsychologues, neuropédiatres, radiologues et généticiens.

Ces formes monogéniques de TSA sont des diagnostics difficiles à poser : de part leur rareté (Baker et Jeste, 2015) et en raison du manque de caractérisation cliniques de cessyndromes (Jeste et Geschwind, 2014). La plupart des gènes associés aux TSA sont impliqués dans les circuits neuronaux, en particulier au niveau synaptique. C’est ainsi que les gènes stabilisateurs de la synapse, comme la famille des neurexines, des neuroligines et les gènes SHANK ont été les premiers à être associés au phénotype « autisme » (Sala et al., 2015).

Une dizaine de gènes seraient préférentiellement impliqués dans les formes monogéniques de TSA ou de DI, qui sont les suivants : ARID1B, SCN2A, ANKRD11, SATB2, SYNGAP1, DYRK1, GRIN2A, GRIN2B, SHANK3, NLGN3-4.

Le gène SHANK3 a fait l’objet de très nombreuses études dans l’autisme (Guilmatre et al., 2014) notamment pour son rôle dans la formation et la maintenance synaptique. D’autres gènes sont également des pistes prometteuses. Des mutations du gène GRIN2A ont été associées récemment à un syndrome très spécifique associant une épilepsie à des troubles du langage (Yuan et al., 2015). Dans ces tableaux très particuliers d’encéphalopathie, les troubles cognitifs spécifiques restent à préciser. Tarabeux et al. (2011) ont identifié les premiers une mutation de novo de GRIN2B chez un patient porteur d’un TSA, d’autres mutations ont été décrites depuis. Le gène SYNGAP1 code pour une protéine exprimée de manière sélective au niveau cérébral, constitutive des récepteurs NMDA.

La question des phénotypes intermédiaires illustre la nécessité de développer dans l’étiologie génétique des TSA une approche biologique assez systématisée car cette démarche ne peut reposer sur un seul examen clinique, aussi fin soit-il. En effet, la grande variabilité de l’expression phénotypique d’un même remaniement et la richesse des points d’appel possibles rendent la démarche clinique souvent insuffisante.

Le séquençage d’exome ou Next Generation Sequencing (NGS)

Il est aujourd’hui possible de proposer (uniquement dans le cadre de la recherche), la technique de Next Generation Sequencing (NGS) pour le diagnostic étiologique d’un TSA. Plus d’une décennie après le premier séquençage complet du génome humain, l’utilisation des techniques de NGS est une véritable révolution pour l’étude de la génétique humaine, permettant la séquence de l’exome (c’est-à-dire de l’ensemble des exons qui codent pour des protéines) qui constitue 1 % du génome entier (Ezewudo et Zwick, 2013).

Cette approche requiert seulement quelques microgrammes d’ADN qui peuvent être obtenus à partir de quelques millilitres de sang périphérique. La décision de considérer un variant donné pour son implication dans une maladie génétique appartient donc en final au généticien qui pourra également s’appuyer sur des travaux portant sur la protéine concernée précédemment effectués et sur la bibliographie scientifique au sens le plus large possible. Cette approche d’analyse exomique, maintenant très fiable, a permis d’identifier en quelques années un très grand nombre de gènes impliqués dans toutes sortes de pathologies génétiques. Dans le cas des TSA, de grandes cohortes ont pu être analysées et générer de nombreux résultats en des temps très courts (De Rubeis et al., 2014; Hashimoto et al., 2015; Chapman et al., 2015).

La prochaine étape, déjà utilisée par certains laboratoires, consistera à séquencer la totalité du génome et non plus seulement les parties codantes. Les défis sont ici de taille car il faut mettre au point et améliorer des outils bioinformatiques permettant de manipuler une masse de données cent fois supérieure. À terme, l’avenir de la génétique se situe donc dans la résolution des interactions à distance et la compréhension fonctionnelle des structures génomiques en trois dimensions.

Tous ces outils moléculaires peuvent potentiellement aboutir à une révolution diagnostique des TSA. Cependant de très nombreuses questions restent en suspend et la clarification des mécanismes biologiques impliqués va nécessiter une réflexion clinique phénotypique importante.

De la diversité des maladies génétiques associées aux troubles autistiques

Les principales maladies génétiques associées aux TSA sont présentées dans les revues de la littérature de Tordjman et al. (2017) et Robert et al. (2017). Ces revues de la littérature mettent en évidence trois résultats intéressants. Le premier résultat, déjà souligné par Abraham et Geschwind (2008), est que chaque gène (ou région) associé au syndrome autistique ne représente pas habituellement plus de 2 % des cas d’autisme (la fréquence maximale est d’environ 5 % et concerne le syndrome de l’X fragile), ce qui rend compte d’une probable forte hétérogénéité génétique. Le second résultat est qu’une délétion ou une duplication survenant sur le même locus peuvent toutes deux entraîner l’apparition du syndrome autistique (voir par exemple, la duplication/ délétion 16p.11.2), suggérant qu’un déséquilibre génétique sur un certain locus jouerait un rôle plus important que des effets « gène-dosage ». Le troisième résultat est qu’un grand nombre de loci associés aux TSA sont également retrouvés dans la schizophrénie, l’épilepsie ou la déficience intellectuelle (voir le tableau récapitulatif présenté dans Tordjman et al., 2017). Enfin, devant la diversité des maladies génétiques associées aux TSA, on est amené à se demander comment des maladies génétiques d’étiologies aussi variées, impliquant des chromosomes et gènes différents, peuvent-elles aboutir à un phénotype comportemental et cognitif commun d’autisme. En réponse à cette question, les hypothèses suivantes peuvent être discutées :

  1. Les gènes concernés pourraient être impliqués dans des fonctions neurodéveloppementales communes;

  2. Ces gènes pourraient être contrôlés en amont par le même « Master » gène ou bien contrôler en aval des gènes communs avec des effets en cascade affectant le développement du système nerveux central ou encore interagir avec le(s) même(s) gène(s) qui modifieraient leur expression;

  3. Ils pourraient interagir avec des facteurs d’environnement et partager des mécanismes communs, comme les mécanismes d’épigénétique;

  4. Un biais commun en rapport avec la déficience intellectuelle ne peut être écarté et doit aussi être discuté;

  5. Enfin, il se peut que le phénotype cognitif et comportemental de ces diverses maladies génétiques ne soit pas en fait similaire et comparable.

Ces cinq hypothèses vont maintenant être développées.

Fonction neurodéveloppementale commune

Les gènes impliqués dans ces différentes maladies génétiques pourraient être des gènes du développement du système nerveux central, notamment des gènes impliqués dans la communication synaptique. En effet, des ano-malies génétiques entraînant un problème de communication neuronale (déficit de la synaptogenèse, du développement dendritique, etc.) ont été rapportées dans l’autisme (Tordjman et al., 2017). Cela est d’autant plus intéressant que l’autisme porte justement sur des troubles de la communication et des interactions. De façon plus générale, on retrouve un défaut de la plasticité synaptique postnatale dans le troubles neuro-développementaux (Zoghbi, 2003). Concernant les troubles autistiques, on peut citer les études génétiques ayant décrit des anomalies des molécules d’adhésion synaptique : neuroligines 3 et 4 dont les gènes sont situés sur le chromosome X, neurexine 1 (protéine formant un complexe avec la neuroligine 1) dont le gène se trouve sur le chromosome 2, protéine CNTNAP2 (famille des neurexines) codée par un gène sur le chromosome 7, protéine CADM1, mutation du gène codant pour la protéine SHANK3 (protéines d’échafaudage synaptique) situé dans la région 22q13.

Enfin, les gènes impliqués dans les différentes maladies génétiques associées à l’autisme pourraient ne pas altérer directement le développement du système nerveux central ou de la communication neuronale, mais pourraient entraîner un problème cognitif et/ou psychopathologique commun ayant un rôle majeur sur le développement des troubles autistiques. Nous avons récemment proposé un modèle étiopathogénique de l’autisme faisant l’hypothèse que les troubles de la construction de l’image du corps et de la représentation du soi corporel entraineraient des troubles de la différenciation soi/non soi, et donc du développement de la communication sociale (Tordjman et Maillhes, 2009). Ainsi, des gènes impliqués dans différentes maladies génétiques associées à l’autisme pourraient intervenir dans la construction de l’image du corps et le développement du soi corporel avec une voie finale commune entraînant l’apparition d’un phénotype cognitif et comportemental d’autisme.

Être contrôlé en amont par le même « Master » gène ou contrôler en aval/interagir avec des gènes communs (interactions gène × gène)

On peut postuler qu’un gène (ou des gènes) jouant un rôle majeur dans le neurodéveloppement (« Master » gène) aurait un double effet, celui d’altérer possiblement plusieurs gènes sous son contrôle et l’autre d’entraîner l’expression d’un même phénotype clinique. Ainsi, ce « Master » gène pourrait être responsable de l’expression d’un phénotype cognitif et comportemental similaire diagnostiqué en tant que syndrome autistique. Selon cette hypothèse, les anomalies génétiques seraient la conséquence de ce « Master » gène, tout comme le phénotype clinique d’autisme.

Une seconde hypothèse est que les gènes impliqués dans les différentes maladies génétiques associées à l’autisme, contrôleraient la régulation de l’expression d’autres gènes (régulation de la transcription, de la synthèse des protéines, etc.). Ils partageaient un défaut de régulation et altéreraient alors des trajectoires neurodéveloppementales communes entraînant un phénotype clinique similaire de trouble autistique.

Enfin, on peut faire l’hypothèse que les différents gènes impliqués dans les maladies génétiques associées à l’autisme, pourraient interagir avec un même gène qui modifierait leur expression. Le gène du transporteur de la sérotonine qui modifie l’expression phénotypique des troubles de la communication sociale dans l’autisme (Brune et al., 2006; Tordjman et al., 2001) pourrait être un bon gène de régulation candidat.

Rôle des facteurs d’environnement (interactions gène X environnement)

Des facteurs d’environnement prénatal (comme l’exposition in utéro au thalidomide ou valproate), périnatal (prématurité, accouchement par césarienne ou par le siège) et postnatal (déficit social et/ou sensoriel) ont été impliqués dans les troubles autistiques (voir pour un état de la question (Gardener et al., 2009; Tordjman et al., 2014).

On peut faire l’hypothèse que des facteurs d’environnement partagés modifieraient l’expression phénotypique des différents gènes impliqués dans les maladies génétiques associées à l’autisme et aboutiraient à un phénotype clinique commun avec des troubles autistiques. Les mécanismes d’épigénétique constituent une bonne illustration des effets de facteurs d’environnement sur la modification de l’expression des gènes. L’épigénétique se réfère à des modifications fonctionnelles du génome (comme la méthylation de l’ADN) qui influencent l’expression des gènes sans impliquer de changement dans la séquence nucléotidique. Des facteurs d’environnement survenant durant le développement précoce, peuvent entraîner des mécanismes d’épigénétique avec une plasticité synaptique possible même à des périodes plus tardives du développement (Bagot et Meaney, 2010). Des mécanismes d’épigénétique ont été aussi rapportés pour plusieurs maladies génétiques associées à l’autisme comme le syndrome de l’X fragile, le syndrome de Rett, le syndrome de CHARGE (déficit multisensoriel associé à un trouble autistique retrouvé dans 68 % des cas), la duplication maternelle 15q11-q13 ou le syndrome de Prader-Willi (Tordjman et al., 2014).

Le biais de la déficience intellectuelle

Les gènes impliqués dans ces maladies génétiques pourraient ne pas être spécifiques des TSA mais être plutôt en rapport avec la déficience intellectuelle. De plus, le diagnostic d’autisme peut ne pas être valide en cas de maladies génétiques associées à une déficience intellectuelle sévère compte tenu que les instruments d’évaluation du diagnostic d’autisme nécessitent, pour être fiables, un niveau d’âge mental d’au moins 18 à 24 mois (Lord et al., 2000).

Phénotype cognitif et comportemental non similaire

Dans cet article est discuté comment des syndromes génétiques impliquant des chromosomes et gènes différents peuvent aboutir à un même phénotype clinique d’autisme. Cependant, les troubles comportementaux et cognitifs semblent différer d’une maladie génétique à l’autre, et par conséquent la recherche de mécanismes communs peut ne pas être pertinente. Ainsi, un enfant avec des stéréotypies motrices et une totale absence de langage et un autre enfant avec un bon niveau de production verbale mais présentant des problèmes de communication non verbale, peuvent tous deux, malgré ces différences importantes, remplir les critères diagnostiques d’autisme du DSM-5 et de la CIM-10. Les critères diagnostiques d’autisme des classifications actuelles ne permettent donc pas de les différencier. On peut, néanmoins, se demander si ces deux enfants ne partagent pas des troubles de la régulation des émotions, une absence d’adaptation de la communication et une recherche d’invariants. Les similitudes pourraient en fait être plus apparentes et mieux analysées au travers d’une approche dimensionnelle et dynamique (adaptation de la communication sociale, régulation des émotions, recherche d’invariants, etc.), plutôt que d’une approche catégorielle. Enfin, les avancées de la recherche dans le domaine de l’autisme pourraient être plus importantes si les études se centraient au préalable sur des sous-groupes cognitifs et comportementaux homogènes. Une approche dimensionnelle, dynamique et transnosographique pourrait faciliter l’identification de sous-groupes partageant de possibles trajectoires neurodéveloppementales communes, le développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces et le progrès des recherches génétiques.

Conclusion

Aujourd’hui, la génétique desTSAest en pleine expansion et peut nous fournir demain des clés pour une meilleure compréhension et un traitement ciblé de lamaladie. Dèsmaintenant, l’approche diagnostique, telle que décrite dans ce travail, permet d’aboutir à un diagnostic dans 35 à 40 %des cas. Le fait de poser un diagnostic permet de comprendre les symptômes présentés par l’enfant, même si le développement d’une approche phénotypique plus fine reste un enjeu pour les années à venir. Le conseil génétique permet également de guider les futures grossesses pour les mères en âge de procréer. Le bénéfice immédiat est donc immense.

Malheureusement les enfants porteurs d’un TSA ne bénéficient pas tous d’un diagnostic génétique alors que des centres de références spécialement dévolus à ces affections existent. Il est important qu’en pratique courante, les pédopsychiatres, neuropédiatres et généticiens travaillent ensemble pour améliorer, dans la mesure de nos connaissances, le quotidien des enfants porteurs d’un TSA et de très nombreux centres hospitaliers en France développent des consultations pluridisciplinaires génétique/neuropédiatrie/psychiatrie.

Il apparaît actuellement important de changer la grille de lecture des TSA en se situant dans une approche développementale et dynamique permettant de regrouper différents syndromes génétiques associés aux troubles autistiques sous de mêmes mécanismes étiopathogéniques, comme par exemple les mécanismes d’épigénétique. Les mécanismes d’épigénétique permettent de rendre compte des interactions gènes X environnement et nous apportent des renseignements précieux sur les facteurs perturbateurs de l’homéostasie développementale. L’approche développementale et dynamique nous amène à repérer dans les TSA des dimensions partagées (trouble de la communication sociale, recherche d’invariant, etc.) résultant possiblement de mécanismes communs (problème dans l’adaptation au changement, la gestion des émotions, la régulation de stress, la construction de l’image du corps avec trouble du développement du soi corporel, etc.). Cette approche répond bien aux nécessités d’identifier le trouble, d’en comprendre mieux les mécanismes étiopathogéniques ainsi que les profils évolutifs, afin notamment de développer des stratégies thérapeutiques plus adaptées.

Enfin, il semble nécessaire de ne pas perdre de vue la nature temporaire et subjective des classifications proposant des catégories nosographiques, ce dont témoigne l’évolution du concept d’autisme. C’est dire l’importance d’affiner l’approche catégorielle du diagnostic d’autisme par une compréhension plus globale du sujet, se situant dans une approche multidimensionnelle, dynamique et développementale, mais aussi transnosographique permettant de suivre et comparer la trajectoire évolutive des dimensions considérées.

Remerciements

Le Dr Caroline Demily remercie infiniment le Pr Arnold Munnich et le Dr Moïse Assouline qui sont les précurseurs et les enseignants de cette approche grâce à la collaboration entre l’hôpital Necker-Institut Imagine et la Fondation l’Élan Retrouvé. Leur investissement exceptionnel rend l’espoir à de très nombreuses familles.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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