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Accueil Tous les numéros Volume 43 / Numéro 1 (janvier-mars 2004) Perspectives Psy, 43 1 (2004) 27-33 Full HTML
Numéro
Perspectives Psy
Volume 43, Numéro 1, janvier-mars 2004
Page(s) 27 - 33
Section Dossier
DOI https://doi.org/10.1051/ppsy/2004431027
Publié en ligne 15 janvier 2004

© EDK, 2010

Dans la littérature, pourtant abondante, sur l'autisme les publications concernant spécifiquement les traitements pharmacologiques restent peu nombreuses en dehors des essais thérapeutiques ponctuels. Disons d'emblée qu'il nous paraît temps d'envisager cette question d'un point de vue débarrassé d'a priori idéologiques ou dogmatiques. Si l'usage des psychotropes dans certains troubles de l'enfant, soulève en effet bien des interrogations, quel praticien ayant en charge des patients autistes refuserait de prescrire un médicament dont l'efficacité sur cette pathologie serait clairement démontrée ? De même, il est probable que l'opposition manifestée par certaines familles à l'égard des traitements pharmacologiques tomberait si on leur apportait des preuves d'efficacité. Seulement, il faut bien reconnaître que nous n'en sommes pas là : aucun des médicaments - ni autre traitement biologique - préconisés dans l'autisme n'a fait à ce jour la preuve indiscutable d'un effet positif sur l'évolution à long terme et même les effets symptomatiques à court terme restent très souvent discutés et incertains. Les raisons de ce manque de données probantes sont probablement multiples. Certaines sont d'ordre méthodologique : les personnes - enfant ou adulte - qui reçoivent aujourd'hui le diagnostic d'autisme ou de troubles autistiques, selon les critères de la CIM-10 ou du DSM-IV, constituent en fait une population très hétérogène tant du point de vue de la sévérité des symptômes retenus par les classifications, que du point de vue d'autres troubles associés, à commencer par le retard mental. L'hétérogénéité porte aussi probablement sur les pathologies (génétiques ou autres) éventuellement associées. Tous ces facteurs sont susceptibles d'entraîner des variations dans la réponse aux traitements. Dans le domaine pharmacologique, comme dans d'autres, il serait nécessaire que la recherche puisse se référer à des sous-groupes plus homogènes - à l'intérieur du « spectre autistique » - mais il n'y a pas pour le moment de consensus sur la définition de tels sous-groupes. Un autre problème méthodologique est la difficulté à établir des critères d'efficacité répondant aux normes aujourd'hui exigées par l'evidence based medicine : il n'existe pas d'échelle validée pour quantifier un effet thérapeutique dans ce domaine et l'expérience montre que la variabilité de la symptomatologie dans le temps et selon le contexte rend hasardeux de s'en remettre à la seule impression subjective. Les essais médicamenteux contrôlés publiés sont le plus souvent des traitements à court terme, alors que l'essentiel est bien évidemment un effet - même partiel - sur l'évolution à long terme. Il existe peut-être un autre obstacle d'ordre institutionnel : dans les pays les plus en pointe dans la recherche pharmacologique - les États-Unis notamment - les autistes sont pris en charge dans des institutions éducatives spécialisées et ne sont donc que ponctuellement en contact avec des équipes médicales.

Les psychotropes

La plupart des grandes classes de psychotropes ont été testées chez des patients autistes [2, 59].

Neuroleptiques

Les neuroleptiques restent les psychotropes pour lesquels on dispose de la plus longue expérience et des données les mieux établies. C'est historiquement avec l'halopéridol qu'ont été réalisées les plus anciennes études contrôlées dans l'autisme. Elles ont montré des effets significatifs sur les comportements d'auto- et d'hétéro-agressivité, sur l'agitation ainsi que, dans certaines études, sur le retrait et l'efficience dans certaines tâches cognitives. L'halopéridol, qui bénéficie d'une AMM chez l'enfant, reste couramment utilisé actuellement aux doses de 0,05 à 1 mg par kg et par jour, souvent au long cours ; le risque de dyskinésie tardive doit être pris en compte bien qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la prévalence de ce type d'effet secondaire chez des enfants autistes. En revanche, les parents s'inquiètent souvent des effets sédatifs surtout en début de traitement. L'arrivée des neuroleptiques de nouvelle génération a soulevé beaucoup d'intérêt, notamment en raison de leur réputation de meilleure tolérance. L'intérêt s'est particulièrement porté sur la rispéridone en raison de ses propriétés pharmacologiques agissant à la fois sur les récepteurs à la dopamine et sur les récepteurs à la sérotonine : on sait, en effet, que 30 à 50 % des sujets autistes semblent présenter une anomalie du métabolisme de la sérotonine (élévation de la sérotonine plaquettaire). Après plusieurs études ouvertes suggérant effectivement une action positive de la rispéridone sur l'hyperactivité, l'agressivité et les conduites répétitives, un large essai contrôlé en double aveugle contre placebo a été récemment publié [36] : il porte sur 101 enfants (82 garçons et 19 filles) âgés de 5 à 17 ans, présentant des troubles autistiques ou appartenant au « spectre autistique ». Comparativement au placebo, le traitement par la rispéridone pendant 8 semaines, à la dose de 0,5 à 3,5 mg par jour, a entraîné une réduction significative des colères, de l'agressivité et des comportements auto-agressifs des enfants présentant un trouble autistique. On a relevé cependant des effets secondaires : prise de poids, effet sédatif, significativement plus fréquents dans le groupe ayant reçu le produit actif. L'efficacité de la rispéridone semble donc bien confirmée bien qu'il faille noter que cette étude reste limitée dans le temps. D'autres études [33] ont également signalé des prises de poids ainsi que des dyskinésies réversibles au sevrage. Quelques essais ouverts [3, 32] ont fait état de résultats positifs avec l'olanzapine, mais qui demandent à être confirmés par des études contrôlées. Il semble donc que ces produits, pour lesquels notre expérience en France reste encore limitée (ils ne sont pas officiellement autorisés chez l'enfant), soient prometteurs ; encore faut-il remarquer que les améliorations rapportées restent symptomatiques et qu'on ne dispose toujours pas de données quant à l'effet de ces traitements sur l'ensemble de l'évolution à long terme du trouble autistique. On voit aussi qu'il persiste des questions quant à leur innocuité à long terme : on ne sait pas, en particulier, ce que peut impliquer - pour le développement de l'enfant - l'hyperprolactinémie qui paraît fréquente chez les enfants recevant ces traitements [34, 35].

Antidépresseurs

Dans une approche dimensionnelle, s'écartant de la conception nosographique catégorielle plus traditionnelle, certains auteurs ont proposé de rapprocher des troubles obsessionnels compulsifs les conduites stéréotypées et focalisées que présentent les sujets autistes. Ceci a donné lieu à des essais médicamenteux utilisant les antidépresseurs. Les essais menés avec les imipraminiques [2, 51], notamment la clomipramine, s'ils ont montré des effets positifs se sont révélés finalement décevants, notamment en raison de problèmes de tolérance. Ce qui a été dit plus haut des anomalies du métabolisme de la sérotonine constatées chez une proportion importante de patients autistes, devait logiquement conduire à l'essai des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine. Plusieurs essais ont été publiés, d'abord chez des adultes, puis quelques-uns uns chez des enfants (il s'agit le plus souvent de cas anecdotiques ou d'essais ouverts) qui rapportent des effets positifs, notamment sur les phénomènes répétitifs et l'agressivité, parfois sur les automutilations ; cependant, dans certains cas des effets secondaires sont signalés, notamment une aggravation de l'impulsivité et de l'agitation. Là encore, l'expérience que nous avons en France de ce type de traitement est limitée par les contraintes administratives. Cependant, nous avons pu observer des effets positifs parfois spectaculaires (mais avec la possibilité d'échappement au bout de quelques mois) dans quelques cas, surtout dans des formes d'autisme dit de haut niveau ou de syndrome d'Asperger, dans lesquels la répétitivité s'exprime plus à travers le langage (questionnement répétitif, préoccupations focalisées) ou à travers des comportements relativement élaborés (rituels pseudo-obsessionnels).

Antagonistes des opiacés

À la suite d'une hypothèse avancée par Panksepp [46] selon laquelle la libération d'opioïdes endogènes contribuerait à la pathogénie des comportements d'automutilation, la naltrexone, antagoniste opiacé actif par voie orale, a été essayée chez des sujets présentant un retard mental ou des troubles autistiques avec conduites d'automutilation sévères. L'action sur les automutilations a été confirmée par plusieurs études contrôlées contre placebo, certaines ayant rapporté, de plus, une amélioration de l'agitation, de l'agressivité et des comportements stéréotypés [59]. Cependant, ces études portent sur de petits groupes et des traitements de brève durée. Par ailleurs, les dosages des peptides opioïdes endogènes ont donné des résultats contradictoires. Dans notre propre expérience, l'administration de naltrexone nous semble avoir contribué à diminuer l'auto- et l'hétéro- agressivité de jeunes autistes, avec, notamment, une recrudescence des troubles chaque fois que nous interrompions le traitement chez certains d'entre eux. Nous avons ainsi été conduits à poursuivre à long terme (plusieurs années) ce traitement chez l'une de nos patientes, actuellement adulte, sans effet secondaire notable - alors que chez d'autres patients une réduction de l'appétit est notée. Compte tenu de l'ensemble de ces données, s'il est difficile de se faire encore une opinion précise sur l'intérêt de ce traitement, il nous paraît devoir être considéré et mériter d'autres investigations.

Autres traitements

Compte tenu des résultats encore incertains et partiels, on le voit, des médicaments « classiques », compte tenu aussi de la chronicité et de la sévérité des troubles autistiques, mais aussi de l'impact médiatique de cette pathologie, on comprend que de nombreuses autres thérapeutiques, fondées sur des hypothèses plus ou moins sérieuses, aient été tentées.

Fenfluramine

Nous ne ferons que mentionner l'intérêt temporairement soulevé par la fenfluramine, anorexigène agissant sur le métabolisme de la sérotonine : outre que l'efficacité initialement proclamée n'a pas été confirmée par les études ultérieures, les effets secondaires (hypertension pulmonaire) ont fait retirer cette molécule du marché.

Vitaminothérapie

L'intérêt des doses élevées de vitamines, notamment de vitamine B6 et B12, reste soutenu, souvent avec enthousiasme, par certains auteurs bien qu'aucune étude contrôlée n'ait confirmé l'amélioration de la socialisation et des troubles du comportement rapportée dans certains cas [2].

Sécrétine

Le problème de la sécrétine est assez exemplaire des difficultés de l'évaluation de la valeur des thérapeutiques dans le domaine de l'autisme. L'histoire débute en 1998, quand a été rapportée l'amélioration du comportement et du langage chez un enfant autiste, âgé de 3 ans, chez lequel des troubles intestinaux avaient justifié une exploration de la fonction pancréatique avec injection de sécrétine. Peu après, la publication des mêmes effets chez trois enfants autistes ayant également reçu de la sécrétine dans le cadre d'une exploration de troubles intestinaux a suscité un engouement soudain qui a diffusé dans les médias et sur internet. Il semble qu'aux États-Unis, de nombreuses familles ont réclamé des traitements par la sécrétine auxquels des praticiens semblent avoir répondu, parfois non sans arrière pensée mercantile. Jusqu'à ce qu'en 1999 une étude en double aveugle portant sur 60 enfants [54] rapporte l'absence d'effet significatif d'une administration unique de sécrétine, ce qui a été confirmé par d'autres études contrôlées depuis. Si la « mode sécrétine » semble être en grande partie retombée, certains n'ont pas été totalement découragés par ces résultats et critiquent la méthodologie des essais contrôlés. Il est d'ailleurs intéressant de relever que dans l'étude de Sandler, 69 % des parents informés des résultats négatifs de l'étude ont néanmoins souhaité poursuivre le traitement !

Méthylphénidate

Bien que le méthylphénidate (Ritaline®) soit classiquement contre-indiqué dans l'autisme, il a été utilisé dans le traitement de l'hyperactivité chez des enfants autistes. Deux études en double aveugle contre placebo [15, 50] ont montré une amélioration des symptômes d'hyperactivité associés à des troubles autistiques, sans amélioration globale (mesurée par la CARS). Il n'y avait pas d'effet secondaire à type d'augmentation des stéréotypies (plutôt une diminution dans certains cas) mais des effets à type de retrait social et d'irritabilité, dose-dépendants.

Mélatonine

Cette hormone, qui joue un rôle de régulation dans les altérations du rythme circadien, aurait des effets positifs dans les troubles du sommeil, très fréquents chez les enfants autistes. C'est ce que suggère une étude ouverte chez 50 patients autistes ou retardés mentaux [22] et une étude de cas [17]. Cet effet pourrait reposer sur la mise en évidence d'un hypofonctionnement de l'épiphyse, avec des anomalies des taux circadiens de mélatonine dans le sang mesurés chez 14 sujets autistes [29]. Cette hormone n'est cependant pas dispensée actuellement en France.

Autisme et diététique

Sans qu'il y ait un lien direct avec le problème de la sécrétine, depuis quelques temps l'attention des parents - et avec eux des professionnels impliqués dans la prise en charge des enfants autistes - est attirée sur les problèmes gastro-intestinaux que présenteraient un nombre important d'enfants autistes. Sur la base d'hypothèses concernant les allergies à certaines protéines alimentaires, certains auteurs proposent des régimes excluant la caséine et/ou le gluten. À l'appui de cette prescription, ils rapportent des cas anecdotiques où ont été observés des effets spectaculaires sur les troubles du comportement et les troubles autistiques. À notre connaissance, une seule étude contrôlée (en simple aveugle) a confirmé ces effets [27]. Les effets proclamés ainsi que la validité des dosages de profil peptidique urinaire préconisés par la même équipe, là aussi, largement diffusés internet, demandent à être confirmés. Dans cette attente, faut-il refuser cet espoir à des parents désespérés ou simplement dans l'interrogation ? C'est une délicate question éthique à laquelle de plus en plus d'équipes sont et seront, dans l'avenir, confrontées.

En conclusion

On voit que dans ce domaine les données restent fragmentaires, peu cohérentes, ce qui - encore une fois - reflète peut-être l'hétérogénéité des troubles autistiques : il n'est pas exclu que tel ou tel type de traitement ait un intérêt dans un sous-groupe particulier du vaste ensemble que constituent aujourd'hui les troubles autistiques et les pathologies apparentées. Il faudra peut-être attendre que les progrès de notre clinique ou l'identification de marqueurs biologiques apportent une clarification dans ce domaine et permettent de préciser les indications de tel ou tel traitement. Pour le moment, il faut bien reconnaître que nous en sommes réduits à un empirisme prudent, d'autant que même pour les traitements dont l'efficacité paraît sérieusement établie, on ne peut attendre plus qu'une amélioration symptomatique partielle. Les traitements pharmacologiques de l'autisme doivent donc s'intégrer dans une stratégie globale de prise en charge thérapeutique et éducative à long terme. 1. La sécrétine est une hormone peptidique sécrétée par le duodénum en réponse à la présence de sucs gastriques acides.

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